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TELOMERASE – PARTE II

13 de novembro de 2008

DETECÇÃO DA TELOMERASE EM TUMORES

A atividade da Telomerase é indetectável na maioria das células somáticas humanas, mas em, aproximadamente, 85% dos cânceres e linhagens de células imortais, ela se encontra altamente ativada. Acredita-se que as células cancerígenas readquirem a habilidade de expressar o gene hTERT (01). Além disso, a atividade da Telomerase é ocasionalmente detectada em tecidos adjacentes a tumores (21/361, 6%), possivelmente reflexo da presença de micrometástases ocultas.

Em tecidos benignos e pré-malignos, aproximadamente 24% (84/352) expressam atividade da Telomerase. Em certos tipos de tumores, como neuroblastomas, a atividade da Telomerase é geralmente expressa em baixos níveis quando em estágios iniciais de câncer e em altos níveis quando em estágios avançados (08). Entretanto a Telomerase pode não ser considerada como um achado específico da malignidade tumoral, já que ela foi detectada tanto em tumores com alta malignidade, como pineoblastoma e linfoma, quanto em tumores benignos, como adenoma pituitário.

Contrariamente, em alguns neuroblastomas, a atividade dessa enzima está ausente. Um grande número de tumores intracranianos que não expressam a Telomerase sugere que mecanismos alternativos de estabilização dos telômeros podem estar presentes (04). Um aspecto interessante diz respeito à atividade da Telomerase em gliomas pediátricos e adultos, uma vez que em 66% (59/90) de gliomas adultos encontrou-se atividade da telomerase, fato este não observado em gliomas pediátricos, 14% (3/21), nos quais observou-se apenas em 25% (1/4) em glioblastomas multiformes e 0% (0/12) em astrocitomas pilocíticos, 0% (0/2) em astrocitomas anaplásicos e 66% (2/3) em ependimomas. A partir disso, a falta da atividade da Telomerase em gliomas pediátricos sugere que esses possuem células mortais (09).

Além das manifestações cerebrais já discutidas, outros tecidos apresentam a ação da Telomerase em sua tumorogênese:

• Pulmões e Cavidade Pleural – a atividade da Telomerase é detectada em carcinomas de pequenas e grandes células; a atividade aumenta quantitativamente desde os tumores normais e carcinóides até os carcinóides atípicos e carcinomas neuroendócrinos (05, 10). Verifica-se que aproximadamente 83% (5/6) dos mesoteliomas ressecados cirurgicamente expressam a atividade da Telomerase, ao contrário do que é verificado freqüentemente em material post-mortem, cuja freqüência é de 12,5% (1/8) (05).

• Pele – a atividade da Telomerase não é vista apenas em cânceres epiteliais, lesões pré- malignas, por exemplo queratose solar e tumores benignos (05, 11), mas também em exposição da pele ao sol (05, 12). Níveis de atividade da Telomerase parecem correlacionar-se com atividade proliferativa em melanoma cutâneo e com progressão benigna do nevus displásico para o melanoma invasivo e metastático (05, 13). Os níveis de Telomerase podem distinguir melanomas malignos de lesões benignas (05, 14).

• Esôfago – a atividade da Telomerase tem sido detectada em carcinomas epidermóides e adenocarcinomas, em carcinomas epidermóides in situ, em displasias escamosas e glandulares e, de maneira interessante, no esôfago de Barrett (05, 15).

• Estômago – a atividade da Telomerase é vista em carcinomas, adenomas e metaplasia intestinal. Okusa apresentou uma correlação entre o nível de atividade dessa enzima em biópsias de tumores comparado com tecido adjacente normal e, a partir dessa análise, demonstrou que o grau de invasão sugere um possível papel na avaliação pré-operatória de pacientes com câncer gástrico (05, 16).

• Intestino Grosso – a atividade da Telomerase é vista em muitos casos de colite (05, 17). 80 a 90% de câncer colorretal não-polipóide esporádico e hereditário (HNPCC) – carcinomas considerados portadores da atividade da Telomerase (05, 18). Dados mais recentes sugerem que a ação dessa enzima tem sido encontrada em adenomas, com uma correlação entre a freqüência de detecção da Telomerase e o grau de displasia dentro do adenoma (05, 19). Além disso, um aumento quantitativo na sua manifestação tem sido demonstrado durante a progressão do adenoma para carcinoma (05, 20).

• Fígado – a atividade da Telomerase está presente na hepatite crônica e na cirrose, presumivelmente devido à inflamação celular. Entretanto uma quantificação da atividade da Telomerase pode ter utilidade no diagnóstico de carcinoma hepatocelular proveniente de lesão benigna (05, 21), incluindo hiperplasia adenomatosa (05, 22).

• Rim – tumores renais geralmente possuem o modelo padrão de atividade da Telomerase em carcninomas, mas ausência de atividade em tecido renal normal. Entretanto, os carcinomas cromófobos são Telomerase negativos (05, 23). Tumores de Wilms mostram atividade dessa enzima e expressão do gene hTERT (e hTERC). O nível da expressão do hTERT RNAm está relacionado com a taxa de recorrência de tumores histologicamente favoráveis em análises uni ou multivariáveis (05, 24).

• Cérvix Uterino – A atividade da Telomerase é detectada com elevada freqüência à medida que a severidade da neoplasia intra-epitelial aumenta em carcinomas (05, 25). Um estudo que encontrou altas taxas de atividade da Telomerase para lesões intra-epiteliais de todos os graus, também mostrou que 56% de todas as amostras queapresentaram “atipia reativa”, expressaram a Telomerase ativa (05, 26).

O FUTURO EMPREGO TERAPÊUTICO DA TELOMERASE

Desde que a atividade da Telomerase mostrou-se necessária para sustentar a proliferação da maioria das células cancerosas, agentes anti-câncer baseados na sua inibição podem estabelecer uma terapia efetiva, possivelmente com efeitos colaterais limitados.

Embora existam riscos que devam ser considerados, como os efeitos inibitórios na expressão da Telomerase em células tronco, é provável que esta abordagem terapêutica seja menos tóxica que quimioterapia convencional, a qual afeta a proliferação celular, inclusive a de células tronco (08).

Todas as células mostram em sua superfície fragmentos de proteínas que elas produzem. Isto auxilia as células imunes do nosso corpo a não atacarem os seus próprios tecidos. Robert Vonderheide, que trabalha no Dana-Farber Cancer Institute, em Boston (EUA), descobriu, em 1999, que células cancerígenas que produzem Telomerase carregam fragmentos dessa enzima na sua superfície, e que essas podem ser reconhecidas em cultura de células por células T ativadas (01). As células T CD4 são capazes de reconhecer o epítopo HLA DR7, que é restrito à Telomerase humana (27).

Devido à presença da Telomerase em mais de 90% das células cancerígena humanas, isso pode vir a tornar-se o tão esperado “Antígeno Tumoral Universal”. Caso isso seja confirmado, o “truque” é pegar as células imunes do paciente para reconhecer os fragmentos de Telomerase em células tumorais. Um meio de fazer isso é apresentar às células dendríticas do paciente o peptídio antigênico da Telomerase.

Quando as células expostas ao peptídio são infundidas de volta ao paciente elas podem, então, ativar o ataque imune contra ás células tumorais em que a Telomerase encontra-se ativa. Outro grupo, com enfoque semelhante, encontra-se na Duke University Medical Center, em Durhan, na Carolina do Norte (EUA), o qual está introduzindo um RNA que sintetiza a Telomerase diretamente dentro das células dendríticas em cultura. Outra terapia baseada na Telomerase que está sendo explorada por algumas equipes visa destruir as células cancerígenas introduzindo genes que codificam proteínas tóxicas.

Está tentando-se introduzir o gene decodificador da CASPASE, uma enzima que leva à destruição da célula. Para assegurar que a caspase seja decodificada somente em células cancerígenas, os pesquisadores agregam o gene caspase à seqüência do gene Telomerase. A idéia é que esse gene composto se ligará às células cancerígenas como faria a Telomerase por si mesma (01).

Outro aspecto interessante relacionando terapêutica e Telomerase envolve o fato de que o desgaste telomérico pode também ser um fator contribuinte nas doenças crônicas com altas taxas de turnover celular em tecidos específicos, como na medula óssea nos casos de doenças mieloproliferativas, ou nos hepatócitos no caso da cirrose. Nestas doenças, a reativação da Telomerase pode oferecer um novo tratamento. Esta idéia está baseada em um trabalho recente, no qual a introdução do gene codificador do componente RNA do complexo Telomerase preveniu a cirrose no fígado de ratos com atividade deficiente dessa enzima e com lesão hepática crônica induzida experimentalmente (28, 29).

Em suma, enquanto muitas questões ainda continuam sem respostas, o otimismo mostra-se justificado pelas expectativas em torno dos telômeros e da Telomerase e das suas possíveis implicações no diagnóstico, terapêutica e indicadores prognósticos do câncer (08).
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